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PTPRK調節(jié)糖酵解和從頭脂肪生成以促進肥胖癥中的肝細胞代謝重編程
發(fā)布時間： 2024-12-24 點擊次數(shù)： 2442次各位讀者好，今天為大家?guī)硪黄?strong>國自然熱點糖酵解和代謝重編程的基礎上結合了包括蛋白質組和代謝組在內的多組學分析進行研究的高分文章，是由國外研究團隊2024年11月4日在Nature Communications發(fā)表的，題為“PTPRK regulates glycolysis and de novo lipogenesis to promote hepatocyte metabolic reprogramming in obesity"。揭示了PTPRK在調節(jié)肥胖肝糖酵解、脂質代謝和腫瘤發(fā)展中的重要作用。
現(xiàn)代飲食和生活方式對人體能量平衡控制機制構成挑戰(zhàn)。肥胖是一種代謝性疾病，與肝臟代謝紊亂密切相關。肥胖狀態(tài)下，肝臟會發(fā)生代謝重編程，包括脂肪積累、糖酵解和從頭脂肪生成的增強，可能發(fā)展為代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）以及肝細胞癌（HCC）。在這個過程中，肝臟的蛋白酪an酸磷酸酶（PTPs）表達失調，但此前缺乏對肥胖狀態(tài)下肝臟PTPs的綜合研究。其中PTPRK是一種跨膜受體，其在細胞信號傳導中的作用尚未明確。
該研究發(fā)現(xiàn)肥胖會導致PTPRK在脂肪肝細胞中增加，并與PPARγ誘導的脂肪生成信號正相關。通過對小鼠和細胞模型的研究，發(fā)現(xiàn)PTPRK缺失可減輕體重增加和肝臟脂肪積累，其通過調節(jié)果糖-1,6-二磷酸酶1和糖酵解影響代謝重編程，促進肝細胞的糖酵解和脂肪生成，還與肝臟腫瘤發(fā)展有關。研究揭示了PTPRK在肥胖相關肝臟疾病中的關鍵作用，為治療提供了潛在靶點。
研究框架：
1. 研究問題
肥胖導致肝臟代謝紊亂，作者關注蛋白酪an酸磷酸酶（PTPs）在其中的作用，尤其是PTPRK。
2. 研究思路
研究PTPRK在肥胖相關肝臟疾病中的表達、調控機制及其對代謝和腫瘤發(fā)展的影響。3. 研究方法
使用多種小鼠模型和細胞實驗，包括基因敲除、過表達、轉錄組學、蛋白質組學、磷酸化蛋白質組學等技術。
4. 分析數(shù)據(jù)
通過液相色譜 - 串聯(lián)質譜分析肝臟樣本的蛋白質組和PTP表達模式，結合生物信息學分析確定相關代謝途徑和靶點。
5. 得出結論
PTPRK在肥胖相關的肝臟脂肪變性和腫瘤發(fā)展中起關鍵作用，通過調節(jié)糖酵解和脂質代謝影響疾病進程，可作為治療靶點。
結果解析：
1. 肝臟PTP表達在肥胖相關肝損傷中失調
通過對人肝樣本進行蛋白質組和PTP表達模式分析，研究者發(fā)現(xiàn)不同肝臟疾病階段蛋白表達和樣本異質性存在差異，代謝相關通路存在激活和抑制變化。同時在樣本中鑒定出多種PTP蛋白，其中一些在不同疾病階段表達有差異，此外還發(fā)現(xiàn)PTPRK在脂肪變性和MASH的肝臟中表達升高。隨著疾病的發(fā)作，PTPome的顯著重塑表明了其在脂肪積累和肝功能障礙中的潛在致病作用。
2. 肥胖狀態(tài)下肝細胞PTPRK被誘導表達且與PPARγ正相關
接下來研究者利用構建肥胖小鼠模型來探究PTPRK在肝臟中的作用，結果發(fā)現(xiàn)高脂飲食導致體重增加等代謝問題，而PTPRK在肝臟中的表達增強且與PPARγ上調相關，同時PTPRK的轉錄水平與PPARγ正相關。此外在原代小鼠肝細胞培養(yǎng)中，隨著脂質積累，PTPRK和PPARγ蛋白水平增加，且受Notch等多種信號通路的調節(jié)。
3. PTPRK缺失可減輕小鼠飲食誘導的肥胖、胰島素抵抗和肝脂肪變性
緊接著研究者用HFHFHCD小鼠對PTPRK的代謝相關性進行評估。結果顯示PTPRK基因敲除小鼠在正常飲食下體重和脂肪積累影響較小，但在高脂高糖高固醇飲食下，體重、脂肪量、胰島素水平等指標均顯著低于野生型小鼠，且能量消耗增加。同時發(fā)現(xiàn)PTPRK缺失小鼠肝臟中脂質積累減少，胰島素信號通路相關蛋白磷酸化水平改變。
4. 肝細胞營養(yǎng)驅動的代謝重編程受PTPRK表達影響
然后研究者繼續(xù)通過HFHFHCD小鼠探究受影響的脂肪生成途徑。在高脂高糖高固醇飲食喂養(yǎng)的小鼠中，PTPRK缺失導致肝臟中PPARγ及其相關脂代謝酶和轉錄因子表達降低。通過腺病毒介導PTPRK在小鼠肝臟中過表達可逆轉PTPRK缺失小鼠的肝臟表型。
5. FBP1是肝細胞脂肪變性過程中PTPRK的底物
后續(xù)研究者對不同脂肪含量的肝細胞進行分析，發(fā)現(xiàn)PTPRK與PPARγ呈正相關，且PTPRK缺失影響肝細胞中一些與脂肪酸攝取和代謝相關基因的表達。通過RNA - Seq和蛋白質組學分析，發(fā)現(xiàn)PTPRK缺失主要影響低脂肪肝細胞中基因的轉錄，且與多種代謝通路相關。此外研究者鑒定出FBP1是PTPRK的底物，其磷酸化位點在PTPRK缺失的脂肪變性肝細胞中發(fā)生改變，且發(fā)現(xiàn)PTPRK與FBP1存在相互作用，影響葡萄糖代謝。
6. PTPRK缺失誘導飲食誘導肥胖過程中肝臟的代謝重編程
后續(xù)研究者在對原代小鼠肝細胞進行PTPRK過表達或沉默培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，PTPRK過表達增加糖酵解活性、細胞外酸化率和脂質積累，PTPRK缺失則相反，且影響相關代謝通路中代謝物的水平。并且與作者的假設一致，FBP1抑制增強了PTPRK敲除的肝細胞中的PPARγ和脂肪積累。
然后研究者進行了代謝物示蹤實驗，以比較PTK過表達和沉默對肝細胞中糖酵解通量的影響。結果表明糖酵解的后期階段甘油醛-3-磷酸的轉化增強。
此外在高脂高糖高固醇飲食喂養(yǎng)的小鼠肝臟中，研究者用質譜法測定小鼠的肝臟代謝物，發(fā)現(xiàn)PTPRK缺失影響多種代謝物水平。這些結果提示PTPRK通過刺激糖酵解和PPARγ誘導間接導致脂肪變性，也直接影響脂肪酸酯化和脂質滴形成。
7. PTPRK促進肥胖相關肝癌中的肝細胞轉化
研究者在人肝臟樣本中發(fā)現(xiàn)，PTPRK mRNA表達水平與糖酵解和脂肪生成基因的表達相關，在腫瘤樣本中與多種代謝通路激活相關。在小鼠實驗中，PTPRK缺失會減少肝臟腫瘤數(shù)量和大小，同時在肝癌細胞系中沉默PTPRK可以降低細胞集落形成能力。
研究結論：
PTPRK在肥胖相關的肝臟疾病中起關鍵作用，其在脂肪肝細胞中上調，與PPARγ誘導的脂肪生成信號正相關。PTPRK通過調節(jié)糖酵解和脂質代謝，促進肝細胞代謝重編程，影響肝臟腫瘤的發(fā)展。
研究的創(chuàng)新性：
揭示了PTPRK在肝臟代謝中的作用，包括其對糖酵解和脂質代謝的調節(jié)機制，以及在肝臟腫瘤發(fā)展中的作用。
研究的不足之處：
研究主要集中在小鼠模型和細胞系中，缺乏對人類疾病的直接證據(jù)。此外，研究沒有探討PTPRK的上游調節(jié)機制。
研究展望：
未來的研究可以進一步探討PTPRK在人類疾病中的作用，以及其上游調節(jié)機制。此外，可以研究PTPRK作為治療靶點的潛力。
研究意義：
本研究為肥胖相關的肝臟疾病的治療提供了新的靶點和思路，有助于深入了解肝臟代謝的調節(jié)機制。
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