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靶向激肽B1受體通過AT1R依賴機制緩解高血壓
發(fā)布時間： 2025-08-29 點擊次數(shù)： 1176次2025年8月21日，《Circulation Research》在線發(fā)表東卡羅來納大學Sriramula團隊的突破性成果。研究揭示，緩激肽B1受體（B1R）在中樞神經系統(tǒng)高血壓“神經炎癥爆發(fā)窗口"中扮演交感驅動主控角色：于Ang II輸注早期，B1R在下丘腦室旁核被選擇性上調，與AT1R直接組裝成功能復合體，驅動神經元超興奮、小膠質細胞激活及突觸前膜丟失，從而成為神經源性高血壓級聯(lián)的核心引擎。
背景：
神經源性高血壓以交感神經過度興奮為核心，中樞Ang II-AT1R通路被視為始動因素，但仍有部分患者對現(xiàn)有RAS抑制劑反應不佳，提示存在其他放大機制。緩激肽B1受體（B1R）在炎癥或損傷后迅速上調，可促炎、促交感，且前期研究發(fā)現(xiàn)其參與DOCA-鹽高血壓，但B1R是否及如何與中樞AT1R協(xié)同驅動Ang II型高血壓仍未知。本文即在這一空白背景下，系統(tǒng)探討B1R在高血壓中樞的作用及其與AT1R的相互作用。
結論1： 高血壓患者PVN中激肽B1R表達上調
研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者腦內B1R在PVN和SFO顯著上調，主要定位于神經元，并與血壓水平正相關。B1R與AT1R相互作用增強，提示其在中樞血壓調控中具有重要作用。
Fig1. 高血壓患者腦室旁核（PVN）神經元中B1R（激肽B1受體）
免疫反應性增加
結論2： 激肽B1受體在調控血壓的關鍵腦區(qū)中上調
Ang II誘導小鼠高血壓時，激肽-緩激肽系統(tǒng)被激活，B1R在下丘腦血壓調控核團顯著上調，尤以PVNzui突出。B1R主要定位于神經元和小膠質細胞。腦室注射B1R激動劑DABK可引起收縮壓升高，并在神經元中誘導B1R急性上調，證實B1R的中樞激活在高血壓病理生理中具有關鍵作用。
Fig2. 關鍵心血管調節(jié)中心中 B1R（激肽 B1 受體）表達增加
結論3：激肽B1受體缺失減輕神經源性高血壓及自主神經功能障礙
研究表明，B1R缺失可顯著減輕Ang II誘導的小鼠高血壓，維持壓力感受器反射功能，并抑制交感神經過度激活和體液調控異常。結果提示B1R在神經源性高血壓的發(fā)生發(fā)展及自主神經功能紊亂中發(fā)揮重要作用。
Fig3. 激肽B1受體（B1R）基因缺失可預防神經源性高血壓的發(fā)展
結論4： 阻斷B1受體減輕Ang II誘導的小膠質細胞活化及神經炎癥
研究表明，B1R在Ang II誘導的高血壓中促進小膠質細胞活化，導致促炎因子上調、抗炎信號下降，形成持續(xù)的神經炎癥微環(huán)境。該過程增強神經元活性和交感驅動，加重高血壓；而B1R缺失可顯著減輕炎癥反應和自主神經異常。
Fig4. B1R（激肽B1受體）阻斷可防止Ang II（血管緊張素II）誘導的
高血壓中的小膠質細胞激活
結論5：B1R的上調可誘導神經元過度活躍
B1R激活可直接增強皮層神經元放電頻率和爆發(fā)持續(xù)時間，模擬高血壓中交感驅動增強的特征；拮抗劑R715可顯著逆轉此效應。B1R對神經元同步性無影響，提示其通過增強單個神經元興奮性而非網絡整體協(xié)同來促進自主神經功能紊亂。
Fig5. B1R（激肽 B1 受體）刺激誘導神經元放電和爆發(fā)持續(xù)時間
結論6：B1受體定位于PVN突觸前位點并促使高血壓相關突觸丟失
研究表明，B1R在Ang II誘導高血壓中主要定位于突觸前終末，促進突觸前密度增加并導致突觸連接失衡，而非通過神經元凋亡介導。B1R缺失可減輕突觸結構異常，提示其在調控神經元興奮性、突觸傳遞及自主神經功能障礙中發(fā)揮關鍵作用。
Fig6. B1R（激肽 B1 受體）阻斷可減少 Ang II（血管緊張素 II）
誘導的突觸丟失
結論7：高血壓狀態(tài)下B1受體與AT1受體相互作用增強
研究表明，B1R與AT1R在PVN形成直接相互作用，Ang II可增強此受體復合物，促進神經源性高血壓。中樞B1R阻斷可減輕血壓升高和氧化應激，而外周阻斷無效。分子對接證實B1R-AT1R通過氫鍵和疏水相互作用形成復合物，DABK可結合其活性位點，揭示B1R-AT1R相互作用在高血壓中的分子機制。
Fig7. AT1R-B1R（Ang II [血管緊張素 II] 1 型受體和激肽 B1 受體）之間的
相互作用在高血壓中上調
結論8：B1受體拮抗可減輕Ang II誘導的高血壓
SSR240612中樞阻斷B1R可有效降低Ang II誘導的血壓升高、減輕氧化應激并抑制PVN中B1R-AT1R相互作用。機制研究顯示，AT1R激活可上調B1R，B1R活化反向增強AT1R表達，形成雙向調控環(huán)路。這表明B1R在神經源性高血壓中通過調控受體互作和信號放大發(fā)揮核心作用。
Fig8. B1R（激肽 B1 受體）的藥物阻斷可預防 Ang II（血管緊張素 II）誘導的高血壓
總結
本研究shou次在人高血壓腦中發(fā)現(xiàn)下丘腦室旁核B1R表達顯著升高并與血壓正相關；在小鼠體內證實B1R與AT1R直接結合，形成“Ang II→AT1R→B1R→放大交感輸出"的正反饋環(huán)路?；蚯贸蛩幚韺W阻斷B1R可顯著降低Ang II誘導的高血壓、恢復壓力反射、抑制小膠質細胞激活及神經炎癥，并防止突觸前膜丟失。超分辨定位顯示B1R主要位于谷an酸能神經元突觸前膜，MEA記錄證實其可迅速增加神經元放電。研究提出在現(xiàn)有ARB基礎上加用中樞B1R拮抗劑的新策略，但尚未驗證高血壓形成后的干預效果，且人體樣本量小，機制深度與長期安全性仍需進一步研究。
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